Ottobre 2019 – Con grande clamore, David Taggart, coordinatore del gruppo di cardiochirurghi nello studio EXCEL, durante il meeting annuale dell’Associazione Europea di Chirurgia Cardio Toracica (EACTS), chiede che il suo nome sia cancellato dalla lista degli autori di uno studio recentemente pubblicato sul New England Journal of Medicine (NEJM), poiché i dati sulla mortalità non lo convincono. Ma partiamo dall’inizio.
2010
Durante l’estate, inizia la raccolta dati per un RCT dall’acronimo EXCEL. Lo studio compara l’efficacia e la sicurezza di due trattamenti per l’ostruzione della coronaria sinistra in pazienti a basso rischio: la procedura chirurgica di rivascolarizzazione aorto-coronarica (CABG) e la metodica percutanea (PCI) con introduzione di uno stent medicato. Sponsor dello studio è Abbott, nota azienda produttrice di stent. Si pensa di arruolare 2000 pazienti. Per la valutazione si sceglie un outcome composito: mortalità totale, stroke e infarto miocardico (MI). Per quest’ultimo si sceglie una definizione inusuale, ma si promette che sarebbero stati forniti i dati calcolati con la definizione corrente più diffusa. La durata viene programmata a 5 anni; prevista una comunicazione intermedia a 3 anni. A CABG e PCI si sottopongono centinaia di migliaia di pazienti ogni anno; si tratta di procedure per le quali è importante fare una scelta ponderata. Sono in gioco migliaia di dollari, soprattutto per la metodica che risulta più efficace e sicura secondo le prove scientifiche.
Marzo 2016
Lars Wallentin, cardiologo a Uppsala e presidente del DSMB (gruppo indipendente che monitora la sicurezza dello studio), riceve i dati preliminari a 3 anni, in seguito comunicati all’EACTS in vista della revisione delle linee guida 2018 sul by pass aorto-coronarico. I dati mostrano un chiaro aumento di mortalità con la metodica stent (PCI). A quell’epoca il principale autore di EXCEL, Greg Stone, è già in possesso dei dati anche a 5 anni, che confermano l’aumento di differenza di mortalità fra le due metodiche, a sfavore della PCI, ma li tiene nascosti. Stone all’epoca è anche co-direttore della Fondazione ricerche cardiovascolari, finanziata da Abbott.
8 dicembre 2016
Sul NEJM vengono pubblicati i dati a 3 anni; la mortalità totale risulta significativamente più elevata nel gruppo con stent (PCI 8,2% vs CABG 5,9%), ma la differenza non è commentata. Gli autori presentano invece come equivalenti le due opzioni (“PCI with everolimus-eluting stents was noninferior to CABG”). Nella dichiarazione di conflitti di interessi (CdI), i 4 principali autori dichiarano di aver ricevuto finanziamenti di vario genere da più aziende, in genere produttrici di stent coronarici (2). Richiesta di spiegazioni, Abbott, sponsor di EXCEL, risponde che la decisione di mettere in secondo piano i dati della mortalità totale è una scelta degli autori dello studio, l’azienda non ne era al corrente. In realtà i dati sono ben noti poiché Charles Simonton, uno degli autori di EXCEL, è dipendente Abbott, e dunque conosceva bene le perplessità espresse dal DSMB sull’argomento.
Settembre 2017
Preoccupato dall’aumento di mortalità con PCI, un componente del DSMB (Wallentin) scrive a Greg Stone chiedendogli di aggiornare i dati. La richiesta viene respinta, motivazione: lo studio prevede un outcome composito e non è statisticamente conformato per calcolare le differenze nella sola mortalità totale.
Ottobre 2017
Si stanno approntando le Linee Guida (LG) delle società europee di cardiochirurgia (EACTS) e cardiologia (ESC). Quest’ultima incarica James Brophy, cardiologo ed epidemiologo alla McGill University, di rivedere tutte le prove sull’argomento, come esperto esterno. Secondo Brophy, con 73% di probabilità ci si dovrebbero aspettare 2 eventi compositi in più con la metodica PCI ogni 100 pazienti trattati. Per alcuni pazienti la differenza può essere sufficiente per optare per la soluzione cardiochirurgica e sconsiglia di inserire le due metodiche, PCI e CABG, nella stessa classe di raccomandazione. Presentare come equivalenti le due metodiche – aggiunge Brophy – è ingannevole, poiché molti medici leggono solo le raccomandazioni finali e non le motivazioni complete che hanno portato alla scelta. L’autore principale delle LG ESC/EACTS e circa un terzo degli altri estensori dichiarano di aver ricevuto pagamenti da aziende produttrici di stent.
Febbraio 2018
Kappetein, segretario generale di EACTS, che sta seguendo le LG come cardiochirurgo, lascia l’incarico per andare a dirigere il settore cardiovascolare della Medtronic.
25 agosto 2018
Alla fine, il panel incaricato di rivedere le LG decide di non fare alcuna modifica e così le LG 2018 ESC/EACTS sulla rivascolarizzazione miocardica indicano PCI e CABG come procedure equivalenti per sicurezza, entrambe in Classe IA. Diversa scelta operano invece le LG USA.
23 settembre 2018
Alla TCT conference (Transcatheter Cardiovascular Therapeutics), Greg Stone presenta finalmente i dati della mortalità a 3 anni di EXCEL, a netto sfavore per la metodica PCI. L’ammissione è però tardiva in quanto le LG europee sono già state pubblicate da 3 settimane. La comunicazione si svolge in forma defilata, sezione didattica in una piccola stanza. In contemporanea, invece, nel salone principale del convegno, sono strombazzati i risultati di EXCEL
Febbraio 2019
Head, allievo e co-autore con Kappetein di EXCEL, lascia il gruppo di revisori delle LG per diventare direttore del settore Clinical Evidence di Medtronic.
16 luglio 2019
I risultati di EXCEL a 5 anni sono pubblicati sul NEJM. Ancora una volta, il dato della differenza di mortalità viene sottaciuto (“there was no significant difference between PCI and CABG”) (3). Si tratta di un fatto particolarmente grave poiché viene confermato il risultato di parità a 3 anni, che aveva influenzato le LG europee 2018.
Novembre 2019
Nel frattempo, i dati non pubblicati dello studio EXCEL, dove compaiono i conteggiati con la definizione di infarto più comunemente usata, arrivano alla trasmissione BBC-Newsnight. Il numero di eventi cardiaci così ricalcolato risulta essere 80% più elevato con lo stent (PCI) rispetto alla rivascolarizzazione coronarica (CABG). L’outcome composito (mortalità totale, stroke e infarto) con la nuova e più accettata definizione di infarto, risulta chiaramente a favore della CABG (4).
Dicembre 2019
Stone risponde a BBC-Newsnight: i dati così presentati sono immaginari (‘fake information’). Dopo la trasmissione, il panel di EACTS, che non era al corrente del ricalcolo, ritira il proprio nome dalle LG 2018, mentre il suo segretario generale giudica preoccupante il fatto che queste abbiano fornito raccomandazioni scorrette.
16 luglio 2020
Dopo la pubblicazione, David Taggart scrive al NEJM ed esprime forte perplessità sui dati dello studio con tre motivazioni:
- L’aumento di rischio di mortalità nel gruppo stent (+4%) risulta particolarmente significativo tenendo conto della relativamente giovane età dei pazienti (media 66 anni).
- La dichiarazione degli autori di non esserci stata alcuna differenza fra le due procedure è ingannevole, dal momento che già nei dati a 3 anni il divario di mortalità era ben chiaro.
- L’uso di una particolare definizione di infarto (“infarto periprocedurale”), rispetto alla definizione classica, ha chiaramente penalizzato il gruppo trattato con rivascolarizzazione chirurgica, portando alla ingannevole parità di eventi nel due bracci.
Taggart lamenta poi che erano stati promessi i conteggi anche con la definizione classica di infarto, non visibili però all’atto della pubblicazione (5). Nella risposta alla lettera, Gregg Stone rivela i dati completi di EXCEL con le due definizioni di infarto. Con quella più tradizionalmente accettata gli eventi sono maggiori con lo stent (PCI), ma giustifica in ogni caso la validità dei risultati come pubblicati.
6 Ottobre 2020
Le LG 2018 sono ancora in vigore, anche se ESC/EACTS annunciano che saranno presto riviste.
A cura di Giovanni Peronato
[1]) La maggior parte dei dati è stata liberamente elaborata da Cohen D, Brown E. Is the Tide Turning on the ‘Grubby’ Affair of EXCEL and the European Guidelines? https://www.medscape.com/viewarticle/939944_print
2)https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/nejmoa1610227
3) https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/nejmoa1909406
4) https://www.bbc.com/news/health-50715156
5) https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/nejmoa1909406#article_letters